La gota
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La gota y sus factores genéticos

La gota es una enfermedad artrósica crónica asociada con altos niveles de urato en la sangre. Los avances recientes en la investigación han permitido la identificación de varios factores genéticos nuevos y comunes que subyacen a la enfermedad.

Entre esos factores genéticos que influyen en la aparición de la gota se ha destacado un polimorfismo en la isoforma G2 del transportador de casete de unión a ATP del gen transportador ABC. Se encontró que la isoforma transportadora de casete de unión a ATP estaba implicada en la eliminación del urato renal y la presencia del polimorfismo Q141K para inducir una disminución de 2 veces en el flujo de salida de urato. Se ha demostrado que la variante Q141K tiene un tráfico deteriorado, lo que lleva a su retención intracelular, mientras que la proteína de tipo salvaje se expresa en la superficie de la célula. Se están estudiando varios agentes con el fin de mejorar el plegamiento, el tráfico y la función de varios transportadores ABC, incluida la isoforma transportadora de casete de unión a ATP G2. Si tiene éxito, esta estrategia abre puertas a nuevas terapias potenciales para la gota.

La gota es un trastorno progresivo causado por un metabolismo alterado de los uratos, que conduce a niveles elevados de urato sérico (hiperuricemia) y la formación de cristales de urato que se acumulan en las articulaciones. Aunque la hiperuricemia asintomática es el estado precursor del desarrollo de gota, muchas personas con alto nivel de urato en suero nunca desarrollan gota, el riesgo varía según el grado de hiperuricemia.

El urato es el metabolito final del metabolismo de la purina endógena y dietética. Los alimentos contienen poca cantidad de urato, que se produce principalmente en el hígado y, en menor medida, en el intestino delgado. Un tercio del urato se excreta a través del tracto gastrointestinal y dos tercios a través de los riñones, aunque el 90% del urato filtrado por los riñones se reabsorbe

Los niveles elevados de urato sérico y la gota se han atribuido a diferentes factores causales: genética, nutrición, medicación, sexo, edad y medio ambiente.

Alrededor del 90% de las personas hiperuricemiantes presentan una alteración de la excreción renal de urato, mientras que alrededor del 10% de ellas producen urato en exceso. La sobreproducción de uratos puede deberse a causas adquiridas, como comer alimentos ricos en purinas, sobrepeso, ingestión de fructosa e ingesta de alcohol; estas últimas dos inducen la aceleración de la degradación del ATP al AMP, un precursor del ácido úrico. Algunas enfermedades (es decir, trastornos mieloproliferativos y linfoproliferativos, psoriasis y anemia hemolítica) están asociadas con una mayor renovación del ácido nucleico, que también puede conducir a hiperuricemia. La presencia de mutaciones en las enzimas implicadas en el metabolismo de la purina (es decir, hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa deficiencia y PRPP [fosforribosil pirofosfato] sintetasa) también se han identificado como causas genéticas raras de hiperuricemia y gota.

También se han descrito múltiples etiologías para la falla de excreción de urato. Los trastornos renales hereditarios con alelos mutantes raros causan formas clínicamente distintas de gota familiar. Por ejemplo, las mutaciones en los genes de uromodulina y renina se han asociado con hiperuricemia, gota e insuficiencia renal progresiva. Una mutación en el gen de la aldolasa B causa la enfermedad recesiva hereditaria intolerancia a la fructosa en los pacientes, la mayoría de ellos también presentan hiperuricemia y gota. La hipertensión también se ha descrito como un factor de riesgo de hiperuricemia o gota, en parte debido a la disminución de la excreción de urato renal. El uso de diuréticos, la exposición al plomo y la terapia inmunosupresora con ciclosporina también afectan la excreción renal de urato.

Una búsqueda en todo el genoma de los genes que afectan los niveles séricos de ácido úrico ha demostrado que la heredabilidad de los niveles de urato sérico es de alrededor del 63%.

Hasta hace poco, nuestro conocimiento de la genética de la gota se limitaba a las raras mutaciones genéticas discutidas anteriormente. En los últimos años, el desarrollo de nuevas herramientas para investigar el genoma humano ha permitido importantes avances en nuestra comprensión de la enfermedad. Entre ellos, los estudios de asociación de genoma completo (GWAS) son una técnica de investigación desarrollada recientemente para identificar polimorfismos de ADN distribuidos en diferentes poblaciones grandes, y permiten la determinación de factores genéticos comunes que influyen en la salud y la enfermedad. Desde 2008, diferentes GWAS identificado nueve loci de ADN asociados con la concentración de urato en suero, con cuatro vinculados a la gota en varias poblaciones. Estos nuevos datos llevaron a los investigadores a determinar la función de los genes asociados con los loci y su relación con los niveles de urato y gota, junto con los polimorfismos de nucleótido único (SNP) relevantes para cada gen involucrado. Los cuatro loci asociados con la gota corresponden a transportadores de urato localizados en las células epiteliales de los túbulos proximales renales.

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